CAPN3 mutasyonları mevcut olan limb-girdle muskuler distrofide ubikitin-proteazom sisteminin hedeflenmesi

Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 2;10:822563. doi: 10.3389/fcell.2022.822563.

PMID: 35309930

Jaione Lasa-Elgarresta, Laura Mosqueira-Martín, Klaudia González-Imaz

Makalenin Mesajı: Bu çalışmada, ubikitin-proteazom yolağının LGMDR1 hastalığındaki artmış SERCA degradasyonundaki potansiyel etkileri araştırılmıştır.

Özet

Bilinenler: Kasların uygun şekilde fonksiyon göstermesi için gerekli bir non-lizozomal sistein proteaz olan calpain 3’ü (CAPN3) kodlayan CAPN3 geninde meydana gelen mutasyonlar LGMDR1 hastalığına yol açmaktadır. Geçmiş dönemde elde edilen verilere göre, CAPN3 eksikliği protein degradasyonunda artış sebebiyle SERCA düzeylerinin azalmasına yol açmaktadır.

Amaç: Bu çalışmada, ubikitin-proteazom yolağının LGMDR1 hastalığındaki artmış SERCA degradasyonundaki potansiyel etkileri araştırılmıştır.

Bulgular: Geçmiş dönemde elde edilen bulgularla uyumlu şekilde, CAPN3 eksikliği bulunan insan miyotübüllerinde SERCA protein düzeylerinde azalma ve sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda artış söz konusu olduğu görülmüştür. Bir proteazom inhibitörü olan bortezomib (Velcade) ile tedavi uygulandığında CAPN3 eksikliği bulunan miyotübüllerde SERCA2 protein düzeylerinde artış meydana gelmekte hücre içi kalsiyum düzeyleri de normale dönmektedir. Bunların yanı sıra, bortezomib tedavisi, R289W ve R546L missense mutasyonları taşıyıcılığı bulunan bir hastada mutasyonlu CAPN3 proteininde iyileşme sağlamıştır. CAPN3 knockout sıçanlarda (C3KO) hastalığın erken safhalarında kas defisitleri ortaya çıkmadan önce iskelet kasında SERCA eksikliği görülmektedir. Buna karşılık, 3 hafta süreyle uygulanan bortezomib tedavisi (72 saatte bir 0,8 mg/kg) SERCA düzeylerinde iyileşme sağlamamıştır. Bortezomib tedavisi uygulanan hayvanlarda kas proteazom aktivitesinde bir değişiklik meydana gelmemiştir ve bu durum bu modelde SERCA düzeylerinin iyileştirilmesi için daha yüksek dozlarda bortezomib tedavisine ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Sonuç: Sonuç itibarıyla, elde edilen bulgulara göre, LGMDR1 hastalarında ubikitin-proteazom inhibisyonu yeni bir terapötik hedef olarak araştırılmayı hak etmektedir. Dahası, CAPN3 geninde ve muhtemelen diğer genlerde missense mutasyonlar taşımakta olan hastalar mutant protein düzeylerinin azalması suretiyle proteazom inhibisyonundan fayda sağlayabilirler. Proteazom inhibisyonunun farklı missense mutasyonlar üzerindeki terapötik etkinliğinin gösterilebilmesi için uygun modelleri içeren daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: LGMD2A, SERCA1, SERCA2, bortezomib (BTZ), kalsiyum, calpain 3 (CAPN3), muskuler distrofiler